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仿制药还是创新药?

——首个国产生物类似药上市的背后
2019年05月09日 16:17    来源:多播网    关注度(21)

近日,首个国产生物类似药——利妥昔单抗注射液“汉利康”上市,这是国内第一个按照《生物类似药指导原则》进行研制的单抗药物,对于国内的生物类似药行业来说具有里程碑意义。

对很多人而言,生物类似药是一个很陌生的概念。实际上,生物类似药和化学仿制药虽然都属于仿制药类别,但是两者研发难度有着天壤之别。大分子生物药领域,没有容易一说。无论是类似药和创新药,背后的苦难虽然不尽相同,但很少有人知道。但在市场和政策导向全面倾向创新药的今天,生物类似药发展何去何从?

生物类似药:仿制药中的“创新药”

2015年之前,国内生物类似药的市场还是一片乱象,各种产品质量参差不齐,也没有这一申报类别,大多以新药申报。直到2015年《生物类似药指导原则》颁布,明确要求生物类似药必须和原研药做头对头实验,在质量、安全性和有效性3个方面和已获准注册的参照药没有临床意义上的差异,并且具有高相似性的治疗用生物制品。

当创新药成为医药领域的价值导向时,仿制药逐渐被冠以“低端”标签。但事实上,在大分子生物药领域,“仿制”绝不是一件容易的事。

小分子化学药通常是化学合成的,而大分子生物药则通常是细胞合成的。和小分子化学药相比,生物药在分子大小上要大成百上千倍。比如抗体药分子量高达15万道尔顿,而化学药通常不到1000道尔顿,相当于一辆自行车和一架飞机的区别。更重要的是,生物药的分子结构远比化学药复杂。蛋白类药物有非常复杂的多级结构,从氨基酸序列、α螺旋和b折叠到多肽链的空间折叠和相互作用,千变万化。

更为复杂的是,在生物合成后这些生物药的结构通常会有翻译后修饰(即PTM),可能会改变蛋白的结构,从而进一步影响药物的生物活性。这些变化大多是在细胞内发生的,但也可能发生在生产的各个阶段。因此,需要在蛋白类药物生产的各个阶段对蛋白质的PTM进行检测;并且复杂混合物蛋白药物含有许多种蛋白质,这一检测过程尤为复杂,成本极高。

因此,化学仿制药的结构可以做到和原研药完全相同,而生物类似药则绝不可能。

生产和工艺流程的开发是生物类似药的“灵魂”。复宏汉霖总裁兼首席执行官刘世高说,生产工艺决定了产品质量。对于原研药来说,生产工艺是保密的,因此研发人员需要通过“反向工程”来摸索工艺,从DNA载体或细胞株的选择到细胞培养条件,从产品的纯化、生产到包装、运输甚至储存等各个环节都需要精确控制,整个过程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性及临床效果产生较大的影响。

一般认为,化学药仿制药研发需要3—5年,而汉利康从研发到临床整整走过了10年。研发投入的门槛高达2—4亿人民币,更不必说后续的生产和制造;而一种典型的化学仿制药的仿制成本为200—300万美元,两者相差约百倍。

相比化学仿制药,生物类似药更像是仿制药中的“创新药”。

马拉松精神跑赢短跑比赛

2015年前后,国内生物医药领域“创新药”成了关键词,主要基于医保政策重心的调整及审批新药的速度加快。那么,仿制药的生存空间在哪里?

为什么从仿制药做起,复宏汉霖有着非常严密和清晰的逻辑。相比新药的重要意义,复宏汉霖更关注开发药品的性价比,从研发管线上体现得淋漓尽致。

研发投入大,技术要求高,进入门槛就高。“小分子化学药的仿制药企可以有几十家,但生物类似药最多三四家。”刘世高分析认为。高昂的仿制成本和生产成本,使一般生物类似药和原研药相比只能降价10%—30%,而化学仿制药则可高达80%甚至更高的比例。

生物类似药已经成为全球生物药市场增长的新引擎,处于高速增长期。据公开资料显示,2012—2016年年复合增长率高达28.7%。其中,单抗药作为生物药的新兴细分小类,是目前世界上最畅销的药物品类,同时也是中国未来增长潜力最大的药物品类之一。2016年全球销量前十大药物中有7个生物药,其中6个单抗。2017年全球单抗药市场规模约1038亿美元,同期中国市场只有118亿元。

ldquo;市场空间大、重磅产品多、进入壁垒高、降价幅度低”造就生物类似药市场难以抗拒的魅力,吸引辉瑞、安进、默沙东、诺华等巨头们争夺进入全球生物类似药领域。

ldquo;质高价优”,是仿制药市场竞争的不二法门。

ldquo;我并不赞成高风险的创新,很多时候是个人选择,是不切实际的策略。”刘世高的观点令人意外。他觉得,目前我国的医药消费能力还很弱,国产药企可以模仿外国的药企去开发孤儿药、原研药,但高昂的成本和极高的失败率,是广大患者承受不起的。而生物类似药研发技术含量相对较低,开发成本低,且在肿瘤治疗方面有重大意义,可以更快更好地服务中国病人,属于“可支付的创新”。

相比罗氏的原研药“美罗华”,“汉利康”的价格只有其70%左右,更是其降价前的一半左右。“汉利康价格虽然低,但中国市场足够大。”刘世高语速很快,对他来说,时间就是价值,生物类似药也是如此。

标语“可支付的创新”在复宏汉霖公司随处可见。“省钱”,贯彻到从供应链和生产环节全过程的精准把控。

复宏汉霖将“汉利康”销售业务就交给了母公司复星医药。复星医药完善的市场准入和销售网络将帮助公司在早期快速拓展市场、打造品牌知名度。同时,复宏汉霖也在学习和成长,尝试搭建自己的营销团队。刘世高算了一笔账:销售交给复星医药,自己的利润会降低10%—20%;从财务考虑,自己做销售更划算。后续即将上市的几个品种药物都是聚焦肿瘤,市场基本集中在全国的三四百家三甲医院,自己只要建个三五百人的销售团队,就可以覆盖全国80%的市场。

在生产方面,复宏汉霖在徐汇已建成一期生产基地,占地约11000平方米,共1.3万升的产能,在国内同类型生物医药公司中处于领先地位。此外,公司正在规划于松江建立二期生产基地,以满足未来的全球化商业需求。

ldquo;我们还搭建了几十个技术平台,可以说除了毒理学实验因为用到实验动物,其他环节都是自己花力气做的。”为什么不直接将这些业务外包?刘世高回应说,一方面CDMO的性价比不高,另一方面复宏汉霖3年内将有6个产品上市,产生的经济规模效应远比外包划算。

目前,复宏汉霖多个热门靶点的单抗药都领先同行:利妥昔单抗已经获批上市,信达生物也在做,并已领先1—2年。“阿达木单抗有一个适应症在临床三期,虽然国内处于同一阶段的项目有4家,别人开玩笑说是凑齐一桌麻将,但我们非常有信心,不会是最后一家获批上市。”此外,曲妥珠单抗和贝伐珠单抗也处于临床三期,几个药物都是世界前十大畅销药,如果全部首发并且实现进口替代,未来的收入将达到几十亿元的水平。

同时,国际多中心的临床试验也在同步开展。公司生产基地已通过欧盟QP认证,整个质量管理体系符合美国、欧盟和中国的质量标准。“为了保障和提高产品质量,我们很早就布局这项‘金标准’,是一场持续了7年多的马拉松。其他公司很少有这样的布局。国内的生物医药行业更像是打了鸡血的短跑比赛,很多公司根本没有核心且持续的竞争力,都是买来的IP,捞一笔就走,对行业和市场没什么意义。”

(作者:刘禹 责任编辑:ydm)

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